卡西利亚斯共代表西班牙国家队出场167次，是西班牙国家队历史出场最多次数的球员，并101次零封对手。

1999年，卡西利亚斯入选西班牙青年队，随队夺得国际足联世界青年锦标赛的冠军。

2000年，卡西利亚斯进入成年国家队。该年6月3日，卡西利亚斯在对阵瑞典的友谊赛中完成了国家队处子秀，当时他19岁零14天。同年，卡西利亚斯还入选了欧洲杯名单，但是未能获得上场机会 。

2002年韩日世界杯，圣地亚哥·卡尼萨雷斯因伤退出国家队，卡西利亚斯把握机会成为国家队的主力门将。小组赛，西班牙三战全胜，进入淘汰赛。但西班牙在四分之一淘汰赛中遭到不公平判罚，被东道主韩国淘汰。

2004年葡萄牙欧洲杯预选赛，卡西利亚斯踢满8场小组赛，仅失4球。欧洲杯正赛，卡西利亚斯每场比赛都代表西班牙首发上阵，但西班牙小组赛即遭淘汰。

2006年德国世界杯，西班牙队在小组赛三战全胜，进入淘汰赛。1/8决赛中遭遇齐达内率领的法国队，以1-3的比分被淘汰。

2008年奥地利瑞士欧洲杯，由于西班牙队队长劳尔未能进入大名单，卡西利亚斯取代劳尔成为国家队的新队长并最终带领国家队夺冠。这是西班牙国家队44年来首次赢得世界大赛。

2009年南非联合会杯上，卡西利亚斯表现依然抢眼。在西班牙与南非的三、四名决赛中，双方进入加时赛，卡西利亚斯在加时赛中扑出了南非队的一个单刀球，最终帮助西班牙队夺得季军。

2009年11月15日，在与阿根廷国家队的友谊赛中，卡西利亚斯成为西班牙国家队中第三位百场球员，仅次于传奇门将安东尼·苏比萨雷塔（126场）和劳尔（102场）。

2010年南非世界杯，卡西利亚斯帮助西班牙夺得冠军。卡西也成为南非世界杯金手套奖得主。本届世界杯，卡西利亚斯创造了连续433分钟未失球的纪录，这个数字是西班牙门将在世界杯上的纪录。

2011年11月16日，卡西利亚斯第127次代表国家队出战，超越安东尼·苏比萨雷塔，成为为西班牙国家队出场次数最多的球员 。

2012年波兰乌克兰欧洲杯，卡西利亚斯率队最终登顶，完成了大赛三连冠伟业（分别为08年欧洲杯、10年世界杯、12年欧洲杯）。

2012年10月17日，在世界杯欧洲区预选赛小组赛西班牙对阵法国的比赛中，补时阶段卡西利亚斯被奥利维尔·吉鲁攻破大门，国家队连续不失球时间定格在815分钟，仅次于迪奥·佐夫保持的1142分钟的国家队最长连续不失球记录。

2014年巴西世界杯，33岁的卡西利亚斯遭遇状态下滑的厄运。西班牙队遗憾地小组出局 。

2015年11月，在西班牙与英格兰之间进行的一场国际热身赛中，西班牙以2-0取胜。这场比赛零封让卡西利亚斯创造了新纪录——成为历史第一位在国家队取得100场零封的球员，在为西班牙出场165次的比赛中，卡西利亚斯只有65场比赛有失球。

在2016年法国欧洲杯上，卡西利亚斯的首发位置被大卫·德赫亚取代，这是他自2002年世界杯以来第一次在大赛中成为替补门将。最终球队止步十六强，卡西利亚斯未能得到出场机会，此后卡西利亚斯再也没有被征召进国家队。